Alonso de Ojeda, gobernador de la provincia de Nueva Andalucía, fundó el fuerte de San Sebastián en la costa oriental del golfo de Urabá. La resistencia indígena y la escasez de provisiones llevaron a Vasco Núñez De Balboa, a Martín Fernandez de Enciso, y a otros trescientos españoles sobrevivientes, a abandonar el fuerte y cruzar el golfo, en donde encontraron el poblado llamado Darién. Tras enfrentarse a quinientos indígenas bajo el mando del Cacique Cemaco, nombraron el lugar Santa María de la Antigua del Darién en honor a la Virgen sevillana, patrona de navegantes. Este fuerte, ubicado a 6 km de la costa río adentro, fue el primer enclave español en un entorno indígena. Balboa gobernó con una estrategia de terror y trueque, alternando guerras y alianzas con los caciques para asegurar recursos a la naciente colonia